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关注!王晓东光环加持的维泰瑞隆申报RIP1抑制剂
时间:2021-07-10 14:34来源:贝壳网 作者:admin 点击:
2021年7月8日,专注神经退行性和炎症性疾病新药开发的维泰瑞隆(Sironax)宣布,公司研发的SIR1-365的临床实验申请获得NMPA受理,这也是维泰瑞隆在国内申报临床的首个新药。经查询,
 2021年7月8日,专注神经退行性和炎症性疾病新药开发的维泰瑞隆(Sironax)宣布,公司研发的SIR1-365的临床实验申请获得NMPA受理,这也是维泰瑞隆在国内申报临床的首个新药。经查询,SIR1-365已在美国开展针对COVID-19感染的临床试验(NCT04622332),预计2021年底完成I期临床。
 
 

 维泰瑞隆(Sironax)成立于2018年,是一家全球性的专注于研发First-in-class的生物制药公司。外界对于Sironax的关注,很大程度上源自于其创始人王晓东。王晓东头上的光环有很多,美国国家科学院院士、北生所(NIBS)所长、百济神州创始人,此外,还是多家公司的董事和科学顾问。所以,Sironax于2018年创立之初即自带光芒,并先后获得Baker Bros、F-Prime、高瓴资本、Arch Venture等资本机构的投资。
 


 
 在科学界和工业界都有诸多成就之际,为何选择再次创业?其实,从Sironax公司的高管团队也可窥一二。
 
 Sironax的研发项目源自于王晓东博士及其团队在细胞凋亡、坏死和其他细胞死亡机制方面的多年研究成果,并与张志远博士团队共同合作开发针对细胞死亡信号通路的小分子化合物。这些化合物有可能在神经退行性疾病和炎症性疾病领域带来意想不到的效果(下文详述两者共同开发的小分子抑制剂)。
 
 
 
 Sironax产品管线
 
 我们知道,时下的肿瘤免疫治疗药物研发竞争日趋激烈,并出现适应症扎推,产品雷同的研发内卷现象,基于此,2021年7月2日,CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿,一时行业震动,多家Big Pharma、Biotech、CRO公司出现股价跳水行情。此时,专注于细胞死亡信号通路和非肿瘤领域新药研发的Sironax,自然业界关注度会更高。
 
 1、细胞凋亡
 
 王晓东博士团队在细胞凋亡及细胞坏死领域,都有精深的研究,首先介绍细胞凋亡的概念,简单说来,就是由基因控制的细胞自主有序的死亡过程,与细胞程序性死亡(PCD)有区别,但很多时候也不做区别,但细胞凋亡与细胞坏死肯定是不同的,细胞凋亡是主动的过程,细胞坏死则是被动的过程。
 
 主要细胞凋亡途径 [1]
 
 在体内,细胞凋亡大体过程可分为以下阶段:接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→调节蛋白水解酶的活性(Caspase)→进入连续反应过程。其中,Caspase-3被认为是细胞凋亡过程中的关键蛋白,位于级联反应下游,执行剪切细胞结构蛋白的作用,直接使细胞发生凋亡。王晓东在早期学术研究阶段,意识到caspase 3的剪切可以作为凋亡的一个简单的检测指标,并在细胞质裂解液进行分级纯化后发现了细胞色素C,而我们知道,细胞色素C是线粒体电子传递链中的组分,它本不应该分布在细胞质裂解液中。进一步用凋亡分子刺激细胞,会发现细胞色素C有从线粒体释放到细胞质中。这些实验证实线粒体参与了细胞凋亡过程【2]。另外,位于线粒体外膜上的BCL-2蛋白是线粒体膜的通透性改变的重要调控因素,其过度表达可控制细胞色素C的释放和下游Caspase-3蛋白酶的活化,介导细胞的存活或死亡。目前,已经有Bcl-2抑制剂Venetoclax上市,并在实体瘤领域拓展新的适应症。
 
 另外,王晓东实验室通过表型筛选(PhenotypicScreening)找到了一个小分子能够保护线粒体,使线粒体对凋亡信号不响应。用这个小分子在帕金森动物模型上进行了测试,结果显示该化合物能够逆转多巴胺类似物对神经元的损伤。而现在很多的神经退行病变都认为和线粒体有关,所以这个方向还是值得进一步研究的。目前该小分子已经转给了Sironax。
 
 其实,提到细胞凋亡,我们很容易联想到的国内研发企业—亚盛医药。亚盛医药成立于2009年,创立伊始即定位于First-in-class的药物研发,摒弃当时主流的能够快速获利的fast-follow的做法,还是非常有勇气的。并依托自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台,开发了多款针对Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53等细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂。
 
 
 来自亚盛医药官网
 
 但是我们知道,基础性机制的研究要远远领先于药物研发的可及性,虽然靶向蛋白–蛋白相互作用(PPI)靶点进行药物研发的想法由来已久。但PPI 的结合位点宽而浅,且相对无特征,大分子药物难以穿透。一直鲜有突破性进展。目前,关于PPI的靶向肿瘤药物,只有上述提到的—Venetoclax(Bcl-2抑制剂)。
 
 2、细胞死亡
 
 在细胞凋亡通路成药成为可能和透彻的机制基础上,王晓东博士团队发现了另一种称之为凋亡性细胞坏死的方式,并发现了该通路两个重要的蛋白:RIP3激酶和MLKL。并在研究Rip3是如何杀死细胞,以及这个过程与细胞凋亡以及其它形式的细胞死亡间有何联系。
 

 
 
 程序性细胞坏死信号通路图 [3]
 
 该通路是通过TNF、TLR或病毒感染激活,分别通过两个信道转导,激活细胞死亡的通路,最终效果是使MLKL双磷酸化,使细胞膜破裂,引起坏死性的细胞死亡,可以作为药物研发的重要靶点。此外,受体相互作用蛋白1(Receptor-interacting protein 1)(RIP1)激酶是调控细胞凋亡及炎症反应的关键蛋白,也逐渐成为中枢神经系统和炎性疾病领域的新靶点。
 
 靶向RIP1、RIP3和MLKL的已知坏死抑制剂的化学结构 [4]
 
 北生所的张志远博士团队与王晓东团队利用TNFα,zVAD和Smac mimetic诱导HT-29细胞坏死的高通量筛选模型,对20万化合物分子库进行筛选,获得了几种可以有效抑制细胞坏死的候选化合物。并成功开发出了具有高选择性的RIP1激酶抑制剂RIPA-56。
 
 
 
 而根据维泰瑞隆的专利信息,本次申请临床试验的SIR-365,同为RIP1小分子抑制剂,从化学结构上来看,是在RIPA-56基础上进行的优化。并在小鼠模型中验证了对于多发性硬化症和脓毒症的治疗效果。此次国内获批临床,期望在人体试验中得到优异结果。
 
 这时代,终将褒奖真正的创新者,在此祝福勇做FIC药物的王晓东博士及Sironax。
 
 参考文献
 【1] Curr Opin Cell Biol. 2009 Dec;21(6):871-7. doi: 10.1016/j.ceb.2009.09.004.
 【2] Cell . 1996 Jul 12;86(1):147-57. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80085-9.
 【3] Nature Communications 10, Article number: 1729 (2019)。
 【4] J Med Chem . 2017 Feb 9;60(3):972-986.

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